導語
從無序的人潮到細胞漩渦，秩序如何誕生？最近發表在《自然·物理學》（Nature Physics）的工作發現我們熟悉的「人山人海」，在細胞世界同樣上演：在光滑表面，細胞像「無頭蒼蠅」般旋渦翻湧；而當基底被刻成「微觀洗衣板」，畫風一轉——它們迅速自組裝成寬闊、穩定的「雙向高速公路」。研究團隊為了解釋這一現象，建構了一個包含兩個核心要素的物理模型來解釋細胞的個體行為和它與環境的互動，並透過電腦模擬驗證了模型的有效性。這項研究從一個看似簡單的實驗現象出發，層層深入，最終揭示了細胞集體行為背後深刻的物理機制。未來，我們或許可以透過3D列印技術，製造出帶有精細紋路的生物支架。幹細胞被放上去後，就順著我們設計好的「軌道」自動排列起來，自己「長」成有序的血管網路或者心肌組織。
關鍵詞：自我組織，內在動力，集體對齊，接觸引導，異向性阻力，活性極性流體
吳天毅 | 作者
張江 | 審校
論文題目：Emergence of bidirectional cell laning from collective contact guidance
每逢節假日，各大熱門風景區的「人山人海」總會登上新聞。你是否也有過這樣的經歷：被洶湧的人潮裹挾著，前後左右都是人，想快走一步不行，想停下來喘口氣也難。放眼望去，整個廣場或通道上，人群的移動方向雜亂無章，充滿了無序的騷動。
有趣的是，科學家在顯微鏡下觀察到的細胞群體，其初始狀態與此驚人地相似。當成千上萬個細胞在光滑的培養皿上匯集時，它們就像一群精力旺盛的「小馬達」，你推我擠，到處亂竄，形成一片混亂而動態的漩渦。
想在這種混亂中建立秩序，可不是件容易事。在我們的世界裡，通常得上點「硬手段」，比如修上隔離帶，擺上護欄，甚至得派警務人員來現場維持秩序。但生命的奇妙之處就在於，它可能不需要這麼複雜的「頂層設計」，僅靠一些非常簡單的底層規則，就能自發湧現出秩序。
一篇發表在世界頂級期刊《自然·物理學》上的文章，就給我們講了這麼一個生命奇蹟。法國居禮研究所的科學家們發現，他們什麼複雜的活兒都沒幹，只是悄悄地給細胞腳下的「地板」刻上了一些微不可見的「紋路」，結果，那些原本亂跑的細胞，竟然像被施了魔法一樣，瞬間「開竅」了！它們自動排起了長隊，形成了一條條井然有序、方向相反的「雙向車道」，場面蔚為壯觀。
這究竟是怎麼一回事？細胞長了眼睛，能看懂「路標」嗎？這個奇特的發現，對我們將來製造人造器官、甚至攻克癌症，又有什麼啟發？就讓我們一起鑽進微觀世界，看看這場從「一盤散沙」到「令行禁止」的轉變。
一塊神奇的「微觀洗衣板」
為了搞清楚到底是什麼讓細胞變得如此「守規矩」，科學家們設計了一場對比實驗。他們給細胞準備了兩種截然不同的「舞台」。
第一個舞台，是一塊普普通通、完全光滑的平面，就像我們前面提到的那個混亂的「風景區」。
而第二個舞台，就大有玄機了。科學家們用上了微加工技術，在它的表面刻下了一排排平行、等距的微小溝槽。這些溝槽有多小呢？它們的寬度只有4微米（1微米等於千分之一毫米），深度不到2微米，比一根頭髮絲的直徑還要小幾十倍，甚至比單個細胞的個頭還要小。遠遠看去，它就像一塊給細胞用的「微觀洗衣板」，如圖1所示。
圖1：科學家製作的「微觀洗衣板」，溝槽的寬度比單個細胞還小。
實驗的主角，是來自我們人體氣管的上皮細胞。科學家將這些細胞分別「請」到這兩個舞台上，然後用顯微鏡記錄下它們的一舉一動。
接下來的畫面，足以讓每一位觀察者大吃一驚。
在光滑的舞台上，細胞們的表現毫無懸念，依然是那副亂糟糟的樣子。它們形成的漩渦忽大忽小，移動方向變幻莫測，完全是一群「無頭蒼蠅」，圖2a\b所示。
然而，當鏡頭切換到「微觀洗衣板」舞台時，一個秩序井然的新世界出現了！細胞們彷彿接收到了某種神秘指令，不再四處亂竄。它們奇蹟般地沿著溝槽的方向，自發地匯聚成一條條寬闊的「雙向車道」。在相鄰的兩條雙向車道裡，細胞的行進方向正好相反，彼此互不干擾，配合默契，就像一條繁忙而高效的城市快速路。這些細胞「車道」非常寬闊，寬度可達數百微米，能容納幾十個細胞並排「行駛」，綿延數毫米之長，形成了一個壯觀的宏觀流動景象。
在帶有微溝槽的表面上，細胞自發形成了方向相反、秩序井然的「雙向高速公路」，如圖2e/f所示。紅色代表朝一個方向運動，藍色代表朝相反方向運動。
圖2：細胞在不同表面的行為對比。上圖（平坦表面）：細胞形態雜亂（左），速度向量圖顯示其運動方向混亂，形成漩渦（右）。下圖（溝槽表面）：細胞沿著溝槽方向伸展、排列整齊（左），速度向量圖清晰地顯示出方向相反、高度有序的「車道」（右）。
一塊平平無奇的「洗衣板」，竟然能指揮億萬細胞上演一出「令行禁止」的大戲。這背後顯然不是魔法，而是深刻的科學原理。細胞究竟是如何感知到這些微小溝槽，並如此心有靈犀地集體行動的呢？它們遵循的「交通規則」又是什麼？接下來，就是解密時刻。
細胞「讀懂」了什麼交通規則？
看到如此整齊劃一的細胞大軍，我們腦海裡可能會冒出幾個猜想。
猜想一：細胞是被溝槽「卡」住了嗎？
就像火車只能在鐵軌上跑一樣，細胞是不是也被這些微小的溝槽給物理限制住了？
科學家很快排除了這個可能。因為這些溝槽非常淺，對細胞來說就像地面上一些微不足道的劃痕，它們完全有能力「抬腳」跨過去。但事實上，它們並沒有這麼做，而是心甘情願地選擇了順著走。所以這一猜想並不成立。
猜想二：是細胞們「手牽手」，一個帶一個形成的隊列嗎？
細胞之間可以透過一些特殊的蛋白質（比如「鈣黏蛋白」一種透過鈣離子依賴的方式促進細胞間黏附的跨膜蛋白）像黏扣一樣連接在一起。有沒有可能是領頭的細胞找到了方向，然後透過這種連接，把後面的「大部隊」都給帶上了正軌？
為了驗證這一點，科學家們做了一個巧妙的實驗：他們透過基因技術，敲除了細胞的這種「黏合劑」蛋白，讓細胞之間變得「不黏」。
隨後，他們使用了一種特殊的可視化技術來觀察細胞的運動模式：用紅色表示向一個方向（比如向右）運動的區域，用藍色表示向相反方向（比如向左）運動的區域。如果隊列依然整齊，我們就會看到清晰的紅藍相間的條紋。
結果如下：
圖3：細胞間的「黏合劑」並非形成有序隊列的關鍵。左圖為對照組，右圖為「黏合劑」被破壞組，兩者形成的「車道」同樣清晰
從對比圖中可以明顯看出，即使細胞之間無法有效「手牽手」，「高速公路」現象依然穩固存在。這說明，強大的集體秩序並非依賴於細胞間的直接黏連。
一個更合理的假說
既然簡單的「物理約束」和「手牽手」模型都無法解釋全部現象，科學家們需要提出一個更全面、更深刻的假說。這一次，他們將目光從宏觀的連接轉向了細胞的個體行為和它與環境的互動，建構了一個包含兩個核心要素的物理模型：
要素一：細胞的「觸覺」——尋找最省力的路
這個模型首先假定，細胞擁有靈敏的「觸覺」來感知環境，這個過程被稱為「接觸引導」（Contact Guidance）。當細胞「觸摸」到腳下的「微觀洗衣板」時，它能分辨出不同方向的「路況」。具體來說，模型假設存在「異向性摩擦」（Anisotropic Friction）——沿著溝槽方向前進，比橫著跨越溝槽要省力得多。
這個假設可以用一個生活中的例子來理解：想像一下你在雪地上拖一個沉重的雪橇，是順著別人滑出的雪道走更輕鬆，還是從旁邊的深雪裡硬闖更輕鬆？答案不言而喻。如果這個假設成立，那麼溝槽對細胞來說，就是那條「更好走的路」。這個「難易差別」，就構成了引導細胞方向的第一個關鍵因素。
要素二：細胞的「引擎」——內在的前進動力
當然，光有「好走的路」還不夠，細胞自己也得有前進的意願。因此，模型的第二個核心要素是，細胞本身是一個「活性粒子」。它透過內部複雜的分子機器，能夠伸出像「偽足」一樣的結構，讓自己往前爬行。這就是細胞的「極性」（Polarity），也是它內在的「運動引擎」。沒有這個引擎，再好的路也毫無意義。
驗證這個新假說
這個包含了「省力路徑」和「內在引擎」的新假說，聽起來比之前的猜想都更有說服力。但它是否正確，還需要實驗的檢驗。
為了檢驗「內在引擎」是否不可或缺，科學家們用一種名為CK666的藥物，特異性地抑制了細胞的運動能力，讓它們變得「懶得動」。
結果的對比非常鮮明：
圖4：細胞自身的「運動引擎」是形成有序隊列的必要條件。左圖：正常細胞（對照組）形成了清晰的紅藍相間「車道」。右圖：當細胞的「運動引擎」被藥物CK666抑制後，「車道」完全消失，細胞運動恢復到一片混亂、凝滯的狀態。
從上圖的對比中可以看出，一旦引擎熄火，即便有「路」，細胞也無法形成有序的隊列。這個實驗結果強有力地支持了新假說，證明了「內在動力」是不可或缺的。
至此，一個更清晰的圖像浮現出來：細胞內在的「引擎」提供了前進的動力，而外部環境的「省力路徑」提供了前進的方向。當無數細胞都遵循這條「最小阻力原則」時，它們的個體行為透過集體協作被放大，最終在宏觀上湧現出了我們所看到的壯觀景象。
為何是「雙向」車道？
但這裡還有一個有趣的問題：既然順著溝槽走最省力，為什麼細胞們不乾脆都朝著同一個方向走？為什麼它們非要「自找麻煩」，分裂成方向相反的兩支隊伍？
答案，恰恰在於這條「高速公路」的公平性。
對於單個細胞來說，溝槽這條路雖然好走，但它並沒有指示牌。向左走和向右走，阻力完全一樣，機會均等。因此，在最初，細胞們的選擇是隨機的，有的向左，有的向右。
細胞有一種「隨大流」的本能，傾向於和周圍的鄰居保持同一方向，以避免碰撞。於是，在一個小區域裡，如果恰好向左的細胞多了一點點，這個「左行」的趨勢就會像滾雪球一樣被放大，形成一個左行的團隊。同理，另一個區域可能就形成了右行的團隊。
當這些方向相反的團隊不斷壯大並最終相遇時，它們之間就形成了一道無形的「隔離帶」。跨越這道「隔離帶」去「逆行」是非常困難的。久而久之，整個細胞群體就自發地完成了分道揚鑣，形成了我們看到的涇渭分明的雙向車道。這在物理學上，是一個典型的從「對稱」到「不對稱」的「對稱性破缺」過程——從一個左右皆可的對稱狀態，自發選擇了一個「這邊向左，那邊向右」的特定有序狀態。
不過，到目前為止，我們的分析還主要停留在「定性」的層面。也就是說，我們知道了哪些因素是重要的，但它們之間的具體關係還不明確。例如，「路」要省力到什麼程度，細胞才會開始排隊？「引擎」的動力和「隨大流」的趨勢，又是如何相互作用，並最終決定「車道」的寬度和穩定性？
要回答這些更精確的問題，就需要從定性分析轉向「定量」研究。這需要將我們提出的物理假說，用數學語言來描述，也就是建立一個數學模型，然後透過電腦進行模擬計算。
如果這個模型在電腦上模擬出的結果，能夠與真實實驗的觀察數據相吻合，那麼我們就能更有力地證明，這個假說確實抓住了該現象背後的核心規律。
數學模型與電腦模擬
為了對物理假說進行定量的驗證，研究團隊開始了下一步的關鍵工作：建構數學模型並進行電腦模擬。
他們沒有去糾結於每一個細胞內部紛繁複雜的生物化學反應，而是採用了一種更宏大、更本質的物理視角。他們將龐大的細胞群體，抽象為一種特殊的流體，研究者們將其稱為「活性極性流體」（Active Polar Fluid）。
可以把這種流體想像成由無數個微小的、自帶動力的「指向針」所構成。在建構模型時，物理學家為這些「指向針」的行為設定了三條核心的物理規則：
一、內在動力：每個「指向針」都自帶一個微小的引擎，驅使它不斷運動。
二、集體對齊：每個「指向針」都會受到周圍同伴的影響，傾向於調整自己的方向，與局部的主流方向保持一致。
三、異向性阻力：「指向針」在特定方向上（例如，水平方向）受到的運動阻力，要小於其他方向。
這些規則被轉化為數學方程式後，研究人員透過電腦進行了數值模擬。
圖5：電腦模擬結果。基於設定的物理規則，模型成功再現了雙向有序通道的形成。左圖：真實實驗中的細胞「車道」。這是用顯微鏡下觀察到的真實細胞群體的運動模式圖。右圖：電腦模擬出的「車道」。這是基於簡單物理規則，在電腦中模擬出的虛擬細胞運動模式。
模擬結果顯示，如圖5所示，代表細胞的粒子在演化初期同樣呈現出無序狀態。但隨著模擬的進行，系統開始自發地組織起來，粒子逐漸分化成方向相反的通道。雖然模擬出的通道邊界比真實實驗的更平滑規整，但兩者都形成了穩定、寬闊且方向相反的雙向通道，驗證了所建模型的有效性。
這次成功的模擬，為研究團隊之前提出的物理假說提供了定量支持。它表明，那幾條簡單的物理規則，確實能夠描述並引發這一複雜的集體生物行為。
此外，這個模型還具備預測功能。模型預測，環境的異向性越強（即不同方向的阻力差異越大），形成有序通道所需的條件就越低。為了檢驗這一預測，研究團隊在實驗中使用了不同溝槽深度的基底，以改變阻力差異。實驗結果與模型的預測相符：溝槽越深，阻力差異越大，有序通道現象就越容易、越穩定地出現。理論預測與實驗結果的吻合，進一步增強了該模型的可靠性。
這項結合了生物實驗、物理建模和電腦模擬的研究，展示了如何運用物理學的基本原理，來分析和理解複雜的生命活動。它也說明，一些複雜的生命現象，其背後可能由相對簡潔的物理規律所支配。
那麼，洞察了這些規律，我們又能將它引向何方呢？
「細胞高速公路」的未來，通向何方？
搞清楚了細胞如何「認路」和「排隊」，這件聽起來有點「學院派」的事，到底能給我們的生活帶來什麼改變呢？答案或許比我們想像的要近得多。
首先，是給「造器官」這件大事，提供了一個新工具。
大家可能聽說過「組織工程」，就是用細胞來製造人體的組織和器官，比如血管、心肌。這事兒最大的難點之一，就是怎麼讓成千上萬的細胞們，不光長得對，還得排列得整整齊齊。就拿心肌來說，所有細胞必須朝著一個方向排列，才能齊心協力地收縮，泵出血液。
過去，科學家們想了很多辦法去「擺放」細胞，但都挺費勁。這項研究給了我們一個新啟發：咱們何不換個思路，別去一個個指揮細胞了，而是給它們鋪好「路」，讓它們自己「走」到位？
未來，我們或許可以透過3D列印技術，製造出帶有精細紋路的生物支架。幹細胞被放上去後，就會像這次實驗裡的細胞一樣，順著我們設計好的「軌道」自動排列起來，自己「長」成有序的血管網路或者心肌組織。我們負責「畫圖紙」，細胞負責「施工」，這可比當「監工」省心多了。
其次，是為我們對付「癌症轉移」，提供了新思路。
癌症之所以凶險，很大程度上是因為癌細胞會到處跑，也就是「轉移」。它們在身體裡亂竄時，也不是亂跑，而是很會「抄捷徑」——常常會利用我們體內天然存在的膠原蛋白纖維，把它們當成自己的「高速公路」。
這次的研究，恰恰揭示了細胞利用這種「公路」進行高效移動的底層物理邏輯。那麼，我們是不是可以反過來利用這個原理呢？比如，能不能開發一種新藥，專門破壞癌細胞的「導航系統」，讓它「看不懂」這些路？或者，我們能不能想辦法改變腫瘤周圍的環境，給癌細胞造出一些「斷頭路」和「爛泥路」，讓它寸步難行？這些想法，都為未來的癌症治療開闢了新的可能。
總而言之，這項研究從一個看似簡單的實驗現象出發，層層深入，最終揭示了細胞集體行為背後深刻的物理機制。它不僅是物理學與生物學交叉研究的一個成功範例，也為我們提供了切實可行的新思路。
無論是期望在實驗室中建構出功能完備的人造組織，還是試圖在臨床上找到阻斷癌細胞轉移的有效方法，理解並利用細胞與微環境之間的物理相互作用，都將是一個不可或缺的關鍵環節。這項工作，正是為未來的這些可能性，鋪下了一塊堅實的「路磚」。
作者：吳天毅
審核：張江 北京師範大學系統科學學院教授
出品：中國科協科普部
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