導入
無秩序な人混みから細胞の渦巻きまで、秩序はいかにして生まれるのでしょうか？最近『Nature Physics』に掲載された研究は、私たちがよく知る「人山人海（人であふれる様子）」が細胞の世界でも起こっていることを発見しました。滑らかな表面上では、細胞は「首のないハエ」のように渦を巻きながら混沌と動き回ります。しかし、基材が「微細な洗濯板」のように刻まれると、様相は一変し、細胞は幅広く安定した「双方向の高速道路」に急速に自己組織化するのです。研究チームはこの現象を説明するため、細胞の個別行動と環境との相互作用を説明する二つの核となる要素を含む物理モデルを構築し、コンピューターシミュレーションを通じてその有効性を検証しました。この研究は、一見単純な実験現象から出発し、深く掘り下げることで、細胞の集団行動の背後にある深遠な物理メカニズムを明らかにしました。将来的には、3Dプリンティング技術を用いて、微細なテクスチャを持つ生体足場を作り出すことができるかもしれません。そこに幹細胞を置くと、私たちが設計した「レール」に沿って自動的に整列し、自ら秩序だった血管ネットワークや心筋組織へと「成長」するでしょう。
キーワード：自己組織化、内因性運動、集団整列、接触ガイダンス、異方性摩擦、活性極性流体
著者：呉天毅（Wu Tianyi）
査読：張江（Zhang Jiang）
論文タイトル：Emergence of bidirectional cell laning from collective contact guidance
祝日が来るたびに、人気の観光地が「人山人海」でニュースになることがあります。あなたも、押し寄せる人波に巻き込まれ、前後左右を人に囲まれ、一歩速く歩くことも、立ち止まって一息つくことも難しい、といった経験はありませんか？見渡す限り、広場や通路全体で人々の移動方向は雑然としており、無秩序なざわめきに満ちています。
興味深いことに、科学者が顕微鏡下で観察した細胞集団の初期状態は、これに驚くほど似ています。何千もの細胞が滑らかな培養皿上に集まると、それらはエネルギッシュな「小さなモーター」の群れのように、互いに押し合い、あちこちを動き回り、混沌として動的な渦を形成します。
この混乱の中に秩序を確立するのは容易ではありません。私たちの世界では、通常、隔離帯やガードレールを設置したり、現場に警備員を配置したりするなど、何らかの「強硬な手段」が必要です。しかし、生命の驚くべき点は、それほど複雑な「トップダウン設計」を必要とせず、非常にシンプルな根底のルールだけで、自発的に秩序を出現させることができるかもしれないという点です。
世界トップジャーナルの一つである『Nature Physics』に掲載された論文は、まさにこの生命の奇跡について語っています。フランスのキュリー研究所の科学者たちは、複雑な操作を一切行わず、ただ細胞の足元の「床」に、微細で見えない「溝」をそっと刻んだだけでした。その結果、元々無秩序に動き回っていた細胞たちは、まるで魔法をかけられたかのように、瞬時に「目覚めた」のです！それらは自動的に長い列を作り、整然として方向が逆の「双方向車線」を形成し、壮観なマクロな光景を現出させました。
一体どういうことでしょうか？細胞に目がついていて、「道路標識」が読めるのでしょうか？この特異な発見は、将来的に人工臓器を製造したり、さらには癌を克服したりすることに対して、どのような示唆を与えるのでしょうか？一緒にミクロの世界に潜り込み、「一握りの砂」から「規律正しい行動」への転換を見てみましょう。
不思議な「微細な洗濯板」
何が細胞をこれほど「規則正しく」させたのかを解明するため、科学者たちは比較実験を設計しました。彼らは細胞のために、二種類の全く異なる「ステージ」を用意しました。
最初のステージは、前述の混沌とした「観光地」のように、ごく普通で完全に滑らかな平面です。
一方、二番目のステージには秘密が隠されていました。科学者たちは微細加工技術を用い、その表面に平行で等間隔の微小な溝を刻みました。この溝はどれほど小さいのでしょうか？幅はわずか4マイクロメートル（1マイクロメートルは1ミリメートルの千分の一）、深さは2マイクロメートル未満で、一本の髪の毛の直径よりも数十倍小さく、個々の細胞のサイズよりも小さいほどです。遠目に見ると、それは細胞用の「微細な洗濯板」のように見えます（図1参照）。
図1：科学者が作成した「微細な洗濯板」。溝の幅は単一の細胞よりも小さい。
実験の主役は、人体気管の上皮細胞です。科学者たちはこれらの細胞をそれぞれのステージに「招待」し、顕微鏡でその一挙手一投足を記録しました。
次に現れた映像は、全ての観察者を驚かせました。
滑らかなステージ上では、細胞たちの振る舞いは予想通り、依然として雑然とした状態でした。形成される渦は大きくなったり小さくなったり、移動方向は予測不可能で、まさに「首のないハエ」の群れでした（図2a/b）。
しかし、「微細な洗濯板」ステージに切り替わると、秩序整然とした新しい世界が出現しました！細胞たちは何らかの神秘的な指示を受け取ったかのように、もはや四方八方に動き回ることはありません。驚くべきことに、それらは溝の方向に沿って自発的に集まり、幅広く安定した「双方向車線」を形成したのです。隣接する二つの双方向車線では、細胞の進行方向は正反対であり、互いに干渉することなく、まるで効率的な都市の高速道路のように完璧に協調していました。これらの細胞の「車線」は非常に広く、数百マイクロメートルに及び、数十個の細胞が並んで「走行」でき、数ミリメートルにわたって伸び、壮大なマクロな流れの光景を形成しました。
微細な溝がある表面上では、細胞は自発的に方向が逆で秩序だった「双方向高速道路」を形成しました（図2e/f）。赤色は一方の方向への運動を、青色は反対方向への運動を示しています。
図2：異なる表面における細胞行動の比較。上図（平坦な表面）：細胞の形態は雑然としており（左）、速度ベクトル図は運動方向が混乱し渦を形成していることを示しています（右）。下図（溝のある表面）：細胞は溝の方向に沿って伸び、整然と並んでおり（左）、速度ベクトル図は方向が逆で高度に秩序だった「車線」を明確に示しています（右）。
ごく普通の「洗濯板」が、数十億の細胞に対して「規律正しい行動」を指揮できるとは、これは明らかに魔法ではなく、深遠な科学原理です。細胞はどのようにしてこれらの微小な溝を感知し、これほどまでに集団で行動できるのでしょうか？彼らが従う「交通規則」とは何でしょうか？ここからが解明の時です。
細胞はどんな交通規則を「理解した」のか？
これほど整然とした細胞の大群を見ると、私たちの頭にはいくつかの推測が浮かぶかもしれません。
推測1：細胞は溝に「引っかかって」いるのか？
列車が線路の上しか走れないように、細胞もこれらの微小な溝によって物理的に制限されているのでしょうか？
科学者たちはすぐにこの可能性を排除しました。これらの溝は非常に浅く、細胞にとっては地面の取るに足らない引っかき傷のようなものであり、細胞は「足を上げて」簡単に乗り越える能力があります。しかし実際には、彼らはそうせず、自ら進んで溝に沿って進むことを選びました。したがって、この推測は成り立ちません。
推測2：細胞同士が「手をつないで」、一人が一人を導いてできた列なのか？
細胞同士は、特定のタンパク質（例えば、カルシウムイオンに依存する方式で細胞間の接着を促進する膜貫通タンパク質である「カドヘリン」）を通じて、面ファスナーのように接続することができます。先頭の細胞が方向を見つけ、この接続を通じて後続の「大部隊」を正しい軌道に乗せたのでしょうか？
これを検証するため、科学者たちは巧妙な実験を行いました。彼らは遺伝子技術を用いて、細胞のこの「接着剤」タンパク質をノックアウトし、細胞同士が「くっつかない」ようにしました。
その後、彼らは特殊な可視化技術を用いて細胞の運動パターンを観察しました。赤色は一方の方向（例えば右）に運動する領域を、青色は反対方向（例えば左）に運動する領域を示します。もし列が依然として整然としていれば、明確な赤と青が交互に現れる縞模様が見えるはずです。
結果は以下の通りです。
図3：細胞間の「接着剤」は、秩序ある整列形成の鍵ではない。左図は対照群、右図は「接着剤」が破壊された群であり、どちらも「車線」は明確に形成されている。
比較図から明らかなように、細胞同士が効果的に「手をつなぐ」ことができなくても、「高速道路」現象は安定して存在しています。これは、強固な集団秩序が細胞間の直接的な接着に依存していないことを示しています。
より合理的な仮説
単純な「物理的拘束」や「手をつなぐ」モデルでは全ての現象を説明できないため、科学者たちはより包括的で深遠な仮説を提唱する必要がありました。今回は、マクロな接続から細胞の個別行動と環境との相互作用へと焦点を移し、二つの核となる要素を含む物理モデルを構築しました。
要素1：細胞の「触覚」——最も楽な道を探す
このモデルはまず、細胞が環境を感知するための敏感な「触覚」を持っていると仮定します。このプロセスは「接触ガイダンス」（Contact Guidance）と呼ばれます。細胞が足元の「微細な洗濯板」に「触れる」と、異なる方向の「路面状況」を識別できます。具体的には、モデルは「異方性摩擦」（Anisotropic Friction）の存在を仮定します。溝の方向に沿って前進する方が、溝を横切って進むよりも遥かに少ない労力で済む、ということです。
この仮説は、日常生活の例で理解できます。雪上で重いソリを引いていると想像してください。誰かが滑った後の雪道に沿って進む方が楽でしょうか、それとも隣の深い雪の中を強引に進む方が楽でしょうか？答えは自明です。この仮説が正しければ、溝は細胞にとって「より進みやすい道」となります。この「難易度の差」が、細胞の方向を誘導する最初の重要な要因を構成します。
要素2：細胞の「エンジン」——内在的な前進動力
もちろん、「進みやすい道」だけでは不十分で、細胞自身にも前進しようとする意欲が必要です。したがって、モデルの二番目の核となる要素は、細胞自体が「活性粒子」であるということです。細胞は内部の複雑な分子機構を通じて、「仮足」のような構造を伸ばし、自らを前方に這い進ませることができます。これが細胞の「極性」（Polarity）であり、その内在的な「運動エンジン」です。このエンジンがなければ、どんなに良い道も意味を成しません。
新しい仮説の検証
「内在的なエンジン」が不可欠であることを検証するため、科学者たちはCK666という薬剤を用いて、細胞の運動能力を特異的に抑制し、細胞を「動きたがらない」状態にしました。
結果の対比は非常に鮮明でした。
図4：細胞自身の「運動エンジン」は、秩序ある整列形成に必須の条件である。左図：正常な細胞（対照群）は明確な赤と青が交互の「車線」を形成しました。右図：細胞の「運動エンジン」がCK666によって抑制されると、「車線」は完全に消失し、細胞の運動は混乱した停滞状態に戻りました。
上の対比図からわかるように、一度エンジンが停止すると、「道」があったとしても、細胞は秩序だった列を形成できません。この実験結果は、新しい仮説を強力に支持し、「内在的な動力」が不可欠であることを証明しました。
これにより、より明確な全体像が浮かび上がります。細胞内在の「エンジン」が前進の動力を提供し、外部環境の「省力化された経路」が前進の方向を提供しているのです。無数の細胞がこの「最小抵抗の原則」に従うとき、それらの個別行動は集団的な協調を通じて増幅され、最終的にマクロなレベルで私たちが見る壮観な現象が出現したのです。
なぜ「双方向」車線なのか？
しかし、ここでさらに興味深い疑問があります。溝に沿って進むのが最も楽なのであれば、なぜ細胞たちは皆、同じ方向に進まないのでしょうか？なぜわざわざ「面倒なこと」をして、方向が逆の二つの隊列に分裂するのでしょうか？
答えは、まさにこの「高速道路」の公平性にあります。
個々の細胞にとって、溝という道は進みやすいですが、そこに方向指示標はありません。左に進むことも、右に進むことも、抵抗は全く同じで、機会は均等です。したがって、最初、細胞たちの選択はランダムであり、あるものは左へ、あるものは右へ進みます。
細胞には「大勢に従う」本能があり、衝突を避けるために周囲の隣人と同じ方向を維持する傾向があります。そのため、小さな領域で、たまたま左に進む細胞が少し多かった場合、この「左進」の傾向は雪だるま式に増幅され、左に進むチームが形成されます。同様に、別の領域では右に進むチームが形成される可能性があります。
これらの方向が逆のチームが成長し、最終的に出会うとき、それらの間には目に見えない「隔離帯」が形成されます。この「隔離帯」を越えて「逆走」することは非常に困難です。やがて、細胞集団全体は自発的に分かれて進むようになり、私たちが見るような明確に区切られた双方向車線が形成されました。これは物理学において、古典的な「対称性の破れ」のプロセスです。左右どちらも可能な対称な状態から、自発的に「こちらは左、あちらは右」という特定の秩序状態を選択したのです。
しかし、これまでの分析は主に「定性的」なレベルに留まっています。つまり、どの要因が重要であるかは分かっていますが、それらの間の具体的な関係はまだ不明確です。例えば、「道」はどの程度進みやすい（抵抗が少ない）と、細胞は整列し始めるのでしょうか？「エンジン」の動力と「大勢に従う」傾向は、どのように相互作用し、最終的に「車線」の幅と安定性を決定するのでしょうか？
これらのより正確な疑問に答えるためには、定性分析から「定量的」研究へと移行する必要があります。これには、私たちが提唱した物理仮説を数学的な言語で記述し、つまり数学モデルを構築し、その後コンピューターでシミュレーション計算を行う必要があります。
もしこのモデルがコンピューター上でシミュレートした結果が、実際の実験で観察されたデータと一致すれば、この仮説が確かに現象の背後にある核となる法則を捉えていることを、より強力に証明できます。
数学モデルとコンピューターシミュレーション
物理仮説を定量的に検証するため、研究チームは次の重要な作業に着手しました。数学モデルの構築とコンピューターシミュレーションです。
彼らは個々の細胞内部の複雑な生化学反応にこだわるのではなく、より壮大で本質的な物理的視点を採用しました。彼らは巨大な細胞集団を特殊な流体、研究者が「活性極性流体」（Active Polar Fluid）と呼ぶものに抽象化しました。
この流体は、無数の微小で自ら動力を備えた「指示針」で構成されていると想像できます。モデルを構築する際、物理学者たちはこれらの「指示針」の振る舞いに対して、三つの核となる物理規則を設定しました。
一、内因性動力：各「指示針」はそれぞれ小さなエンジンを備えており、それが継続的な運動を促します。
二、集団整列：各「指示針」は周囲の仲間からの影響を受け、自分の方向を局所的な主流の方向と一致させる傾向があります。
三、異方性摩擦：「指示針」が特定の方向（例：水平方向）で受ける運動抵抗が、他の方向よりも小さい。
これらの規則が数式に変換された後、研究者たちはコンピューターを用いて数値シミュレーションを実施しました。
図5：コンピューターシミュレーション結果。設定された物理規則に基づき、モデルは双方向の秩序だったチャネルの形成を再現することに成功した。左図：実際の実験における細胞の「車線」。これは顕微鏡下で観察された実際の細胞集団の運動パターン図です。右図：コンピューターでシミュレートされた「車線」。これはシンプルな物理規則に基づき、コンピューターでシミュレートされた仮想の細胞運動パターンです。
シミュレーション結果は、図5に示すように、細胞を代表する粒子が進化の初期段階では同様に無秩序な状態を示したことを示しています。しかし、シミュレーションの進行とともに、システムは自発的に組織化し始め、粒子は徐々に方向が逆のチャネルへと分化しました。シミュレートされたチャネルの境界は実際の実験よりも滑らかで整然としていますが、どちらも安定した、幅広く、方向が逆の双方向チャネルを形成しており、構築されたモデルの有効性が検証されました。
この成功したシミュレーションは、研究チームが以前に提唱した物理仮説に定量的な裏付けを提供しました。それは、いくつかの単純な物理規則が、この複雑な集団的生物学的行動を記述し、引き起こすことができることを示しています。
さらに、このモデルは予測機能も備えています。モデルは、環境の異方性が強いほど（すなわち、異なる方向の抵抗の差が大きいほど）、秩序だったチャネルを形成するために必要な条件は低くなると予測しました。この予測を検証するため、研究チームは実験で異なる溝の深さの基材を使用し、抵抗の差を変更しました。実験結果はモデルの予測と一致しました。溝が深いほど、抵抗の差が大きく、秩序だったチャネル現象はより容易に、より安定して出現しました。理論的予測と実験結果の一致は、このモデルの信頼性をさらに高めました。
この生物実験、物理モデリング、コンピューターシミュレーションを組み合わせた研究は、物理学の基本原理をどのように応用して複雑な生命活動を分析し、理解できるかを示しています。また、いくつかの複雑な生命現象の背後には、比較的簡潔な物理法則が支配している可能性があることも示唆しています。
では、これらの法則を洞察した私たちは、それをどこへ導くことができるのでしょうか？
「細胞高速道路」の未来、どこへ向かうのか？
細胞がどのように「道を読み」、どのように「整列する」かを解明するという、一見「アカデミック」に聞こえるこの事柄は、私たちの生活にどのような変化をもたらすのでしょうか？答えは、私たちが想像するよりもずっと近いかもしれません。
まず、それは「臓器製造」という大きな課題に、新しいツールを提供します。
「組織工学」という言葉を聞いたことがあるかもしれません。これは、細胞を使って血管や心筋などの人体の組織や臓器を作り出すものです。この作業における最大の難点の一つは、何千もの細胞を、正しく成長させるだけでなく、整然と並ばせる方法です。例えば心筋では、すべての細胞が一方向に並ぶことで、同期して収縮し、血液を送り出すことができます。
これまで、科学者たちは細胞を「配置」するために多くの方法を試みましたが、どれも手間がかかりました。この研究は私たちに新しいひらめきを与えてくれます。発想を変えて、一つ一つ細胞を指揮するのではなく、細胞のために「道」を舗装し、彼ら自身に「歩いて」所定の位置についてもらったらどうでしょうか？
将来的には、3Dプリンティング技術を通じて、精細な紋様を持つ生体足場を作り出すことができるかもしれません。幹細胞がそこに置かれると、今回の実験の細胞のように、私たちが設計した「軌道」に沿って自動的に整列し、自ら「成長」して秩序だった血管ネットワークや心筋組織になるでしょう。私たちが「設計図」を担当し、細胞が「施工」を担当する、これは「現場監督」をするよりもずっと手間が省けます。
次に、「癌転移」への対策として、新しい視点を提供します。
癌が危険である主な理由は、癌細胞が体中を動き回り、「転移」するからです。彼らが体内を動き回る際も、やみくもに動いているのではなく、「近道」を見つけるのが非常に上手です。しばしば、体内に天然に存在するコラーゲン繊維を、自分たちの「高速道路」として利用します。
今回の研究は、細胞がこのような「高速道路」を利用して効率的に移動する、根底にある物理的なロジックを明らかにしました。では、この原理を逆手にとることはできないでしょうか？例えば、癌細胞の「ナビゲーションシステム」を専門に破壊し、これらの道を「読み取れない」ようにする新薬を開発できないでしょうか？あるいは、腫瘍周囲の環境を変える方法を考案し、癌細胞のために「行き止まり」や「ぬかるんだ道」を作り出し、一歩も進めないようにすることはできないでしょうか？これらのアイデアは、将来の癌治療に新しい可能性を切り開きます。
要するに、この研究は一見単純な実験現象から出発し、層をなして深く掘り下げることで、細胞の集団行動の背後にある深遠な物理メカニズムを最終的に明らかにしました。これは、物理学と生物学の学際的研究の成功例であるだけでなく、私たちに具体的で実行可能な新しい考え方を提供してくれます。
実験室で完全に機能する人工組織を構築したい場合であれ、臨床で癌細胞の転移を阻止する有効な方法を見つけようとする場合であれ、細胞と微小環境との間の物理的な相互作用を理解し、利用することは、不可欠な鍵となるステップとなるでしょう。この研究は、まさにこれらの将来の可能性のために、強固な「敷石」を敷いたのです。
著者：呉天毅（Wu Tianyi）
査読：張江（北京師範大学 システム科学学院 教授）
提供：中国科学技術協会 科学普及部
監修：中国科学技術出版社有限公司、北京中科星河文化伝媒有限公司